Investigación de la eficacia y criterios de aprobación de los tratamientos con medicamentos para pacientes con cáncer: una revisión / Research of effectiveness and approval criteria for treatments with medications for patients with cancer: a review

RESUMEN Los diversos trastornos malignos de los tejidos humanos afectan a una gran proporción de personas de Colombia y el mundo, lo que ha llevado al incremento de los tratamientos farmacológicos para estas enfermedades, sin que se tenga claro el real beneficio para los pacientes que los reciben. Además, se tienen dudas sobre la calidad de la evidencia en la que se basan las instituciones que avalan los tratamientos anti-cáncer con medicamentos, como son la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA). Este trabajo tuvo como objetivo conocer cómo se realizan los estudios de eficacia y la forma en que se aprueban los tratamientos con medicamentos que se ofrecen a las personas con cáncer; se realizó una revisión narrativa, que se basó en la formulación de preguntas que guiaron el desarrollo de los temas que se incluyeron en ella. Se hizo la búsqueda de la información en Pubmed de una forma estructurada, no sistemática. Se incluyeron artículos publicados en inglés y español, sin restricción por fecha de publicación.

SUMMARY Several malignant disorders of human tissues affect a large proportion of people in Colombia and worldwide, which has led to an increase in pharmacological treatments for these diseases, without the real benefit being clear to the patients who receive them. Furthermore, there are doubts about the quality of the evidence on which the institutions that support anticancer treatments with medications are based, such as the Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA). Our objective was to know how efficacy studies are carried out and how treatments with medications offered to people with cancer are approved. A narrative review was carried out, which was based on the formulation of questions that guided the development of the topics that were included. The search strategy was done in PubMed in a structured but non-systematic way. Articles published in english and spanish were included, without restriction by publication date.

Bebidas cafeínadas energizantes: efectos neurológicos y cardiovasculares / Caffeinated energy drinks: neurological and cardiovascular effects

RESUMEN Las bebidas cafeínadas energizantes están compuestas esencialmente de cafeína, hidratos de carbono y suplementos dietarios. Aunque los fabricantes defienden que estas bebidas son seguras y muchos consumidores las perciben así, hay preocupación por la posibilidad de que se presenten eventos adversos al consumirlas. Esto nos motivó a hacer una revisión con énfasis en los riesgos cardiovasculares y neurológicos. Se encontraron más quejas de salud (cefalea, trastornos del sueño, irritación y cansancio) en los consumidores que en los no consumidores. Las consultas a urgencias por usar bebidas energizantes fueron más frecuentes cuando hubo coingestión de etanol y otras drogas. La principal causa de consulta cardiovascular a urgencias fue la arritmia y la neurológica, la convulsión. La evidencia encontrada fue de muy baja calidad, lo que limita establecer un nexo de causalidad entre su consumo y estos riesgos. Por otro lado, la interpretación de la toxicidad de estos preparados es complicada porque se deberían tener en cuenta variables como la dosis usada, las diferencias en la sensibilidad del consumidor, el hábito de consumo y el de fumar, la coingestión de otras sustancias, etc., para poder valorar el verdadero riesgo de estas bebidas. A pesar de esto, su consumo concomitante con etanol parece ser un factor de riesgo para toxicidad.

SUMMARY Energy caffeinated beverages are composed mainly of caffeine, carbohydrates and dietary supplements. Although manufacturers claim that these drinks are safe and many consumers perceive that also, there is concern about the possibility that adverse events may occur with their consumption. This led us to review the literature with emphasis on the cardiovascular and neurological risks. It was found that the major health complaints (headache, sleep disorders, irritation and fatigue) were more frequent in consumers than in non-consumers. Emergency room visits motivated by the use of energy drinks were more frequent when there was co-ingestion of ethanol and other drugs. The main cause of cardiovascular emergency consultation was arrhythmia and the neurological one, seizure. The evidence found was of poor quality, which prevented establishing a causal link between the consumption of these drinks and such risks. On the other hand, interpretation of the toxicity of these preparations is complicated because several variables should considered such as dose, individual sensibility, consumption habits, smoking, and co-ingestion of other substances, etc., in order to assess their real risk. Despite this, concomitant consumption of these beverages and ethanol seems to be a risk factor for toxicity.

Correlación entre la concentración urinaria de malondialdehído y daño en el ADN de personas expuestas a mercurio / Correlation between urinary concentration of malondialdehyde and DNA damage in people exposed to mercury

Objetivo: determinar si la magnitud del daño en el ADN se correlaciona con la concentración de malondialdehído (MDA) urinario en individuos expuestos ocupacionalmente a mercurio y en controles no expuestos. Metodología: se evaluaron 64 historias clínicas (32 de expuestos y 32 de controles) en los que se determinó la concentración urinaria de MDA y se hizo el ensayo cometa para detectar el porcentaje de ADN en la cola. Se compararon las concentraciones de MDA y las alteraciones en el cometa entre los grupos y se hizo una correlación entre estas variables. Resultados: hubo mayores concentraciones de MDA en los expuestos que en los controles (mediana 1,28 frente a 0,51 µmol/L, respectivamente), así como mayores daños en el ensayo cometa (mediana del porcentaje de ADN en cola: 27,37 frente a 0,31, respectivamente). Hubo mala correlación entre el MDA en la orina y el daño genético (r <0,11). Conclusión: no se pudo demostrar que a mayores concentraciones de MDA en la orina se presentara mayor daño genético, pero sí hubo mayor daño del ADN y concentraciones más altas de MDA en los expuestos que en los controles.

Objective: To determine whether the extent of DNA damage correlates with the concentration of malondialdehyde (MDA) in urine of individuals occupationally exposed to mercury. Methods: We evaluated 64 medical records (32 from exposed persons and 32 from unexposed controls). In both groups we analyzed the comet assay data (percentage of DNA in the tail), as well as the levels of MDA and mercury in the urine. We compared the MDA concentrations, and the changes in the comet assay between the groups and the correlation between these variables. Results: MDA concentrations were higher in exposed persons than in controls (median 1.28 vs. 0.51 µmol/L, respectively), and a corresponding damage was observed in the comet assay (median of DNA percentage in tail: 27.37 vs. 0.31, respectively). However, we found poor correlation between urinary MDA and genetic damage (r <0.11). Conclusion: No evidence was obtained indicating that higher concentrations of MDA in urine were related to additional genetic damage, but there were more DNA damage and higher concentrations of MDA in individuals occupationally exposed to mercury compared with unexposed people.

Asociación entre las concentraciones de malondialdehído (MDA) y las alteraciones neurológicas en personas expuestas ocupacionalmente a mercurio / Association between Concentrations of Malondialdehyde (MDA) and Neurological Abnormalities in People Occupationally Exposed to Mercu / Associação entre concentração de malondialdeído (MDA) e anormalidades neurológicas em pessoas ocupacionalmente expostoa ao mercúrio

Se cree que la neurotoxicidad por mercurio metálico se debe a la inducción del estrés oxidativo (determinado por aumento de las concentraciones de malondialdehído, MDA), pero se desconoce si la mayor concentración de MDA implica mayor cantidad de alteraciones neurológicas. Objetivo: establecer la asociación entre las concentraciones urinarias de MDA y la gravedad de la neurotoxicidad en individuos expuestos a mercurio. Materiales y métodos: se recurrió a un estudio transversal. Se incluyeron hombres entre 18 y 60 años laboralmente expuestos a mercurio. Se tomaron 110 unidades de análisis de una base de datos. Se obtuvo información de historias clínicas con énfasis en la evolución neurológica, de la concentración de mercurio en orina de 24 horas y de análisis de MDA en orina. Se compararon concentraciones de MDA entre quienes tenían alteraciones neurológicas contra quienes no las tenían y se evaluaron las diferencias de las concentraciones de esta sustancia de acuerdo con la gravedad neurológica; se realizó un análisis de correlación entre concentraciones urinarias de MDA con las concentraciones urinarias de mercurio. Resultados: como resultado se obtuvo que las concentraciones de MDA en los individuos expuestos a mercurio y que presentaron alteraciones neurológicas no fueron diferentes de las concentraciones de los individuos expuestos pero sin alteraciones neurológicas. Sus concentraciones tampoco estuvieron asociadas con la gravedad. No hubo correlación entre las concentraciones urinarias de MDA y mercurio. Conclusión: será necesario buscar otras muestras biológicas diferentes a la orina que reflejen lo que ocurre en el sistema nervioso central (SNC), o buscar otras razones fisiopatológicas que expliquen la presencia de las manifestaciones clínicas en estos individuos.

It is believed that mercury neurotoxicity is due to induction of oxidative stress [as determined by increased concentrations of malondialdehyde (MDA)], but we don't know if to have higher concentrations of MDA involves to have more neurological disorders. Objective: To establish association between urinary concentrations of MDA and the severity of neurological abnormalities in people exposed to mercury. Materials and methods: A cross-sectional study was done. Inclusion criteria: men between 18 and 60 years with occupational exposure to metallic mercury. The sample was taken from a database of 110 patients exposed to mercury. Information was gathered from medical records with emphasis on neurologic outcome, from the mercury concentration in urine of 24 hours and from urinary MDA analysis. For statistical analysis, nonparametric tests were used for comparisons between concentrations of MDA among those with neurological disorders vs. those without disorders and to evaluate differences in the concentrations of this substance according to the severity of these alterations; it was performed correlation analysis between urinary concentrations of MDA and urinary concentrations of mercury. Results: The concentrations of MDA in patients exposed to mercury with neurological abnormalities were not different from those without abnormalities. MDA concentrations neither were associated with the severity of clinical findings. There was no correlation between MDA and urinary mercury concentrations. Conclusion: It will be necessary to search biological samples other than urine that could reflect what occurs in CNS or look for other pathophysiological causes to explain the presence of clinical findings in these patients.

Acredita-se que a neurotoxicidade do mercúrio metálico devido à indução de estresse oxidativo [conforme determinado pelo aumento das concentrações de malondialdeído (MDA)], mas não sabe se quer ter maiores concentrações de MDA envolve mais alterações neurológicas. Objetivo: estabelecer a associação entre a concentração urinária do MDA e da gravidade da neurotoxicidade em expostos ao mercúrio. Materiais e métodos: Estudo transversal. Ele incluiu homens entre 18 e 60 expostos ao mercúrio. Levou 110 unidades de análise de um banco de dados. As informações foram coletadas dos prontuários médicos, com ênfase na evolução neurológica, a concentração de mercúrio na urina de 24 horas e MDA na análise da urina. Testes não paramétricos foram utilizados para comparar as concentrações de MDA em pacientes com distúrbios neurológicos vs aqueles que não tê-los e avaliar as diferenças na concentração desta substância em função da gravidade dos distúrbios, foi feita uma análise de correlação entre as concentrações urinárias MDA com concentrações urinárias de mercúrio. Resultados: As concentrações de MDA no exposto a alterações de mercúrio e neurológico não foram diferentes daquelas expostas, mas sem distúrbios neurológicos. Seus níveis não foram associados com a gravidade. Não houve correlação entre o MDA e concentrações urinárias de mercúrio. Conclusão: Será necessário procurar outras amostras biológicas de urina que não reflectem o que ocorre no SNC ou procurar outras razões fisiopatológicas explicar a presença das manifestações clínicas nesses indivíduos.

Efecto del tratamiento combinado con esteroides y ciclofosfamida sobre la mortalidad en intoxicación por paraquat: meta análisis / Efficacy of combined treatment with cyclophosphamide and glucocorticoids in paraquat poisoning mortality: a meta-analisis

Objetivo: realizar una revisión sistemática sobre la eficacia del uso combinado de ciclofosfamida más esteroides intravenosos contrastado con el hecho de no recibir esta combinación en adultos con intoxicación moderada a grave por paraquat, en disminuir la mortalidad a 30 días, en ensayos clínicos controlados al azar o cuasi al azar. Metodología: búsqueda en bases de datos electrónicas, resúmenes de conferencias científicas, referencias de artículos relevantes y contacto con expertos de ensayos clínicos controlados con asignación al azar o cuasi azar de adultos intoxicadoscon paraquat, comparados con tratamiento convencional. Se utilizó doble entrada de datos con Review Manager®5. Resultados: hubo 3 ensayos clínicos (n=93) con aceptable calidad metodológica. La mortalidad del grupo de intervención fue 25% (12/47) vs. el grupo control 67% (31/46), RR 0,35 (IC95%: 0,21-0,61). La Q de Cochran (p= 0,93) y el I²: 0% sugirieron homogeneidad. Se aplicó el modelo de efectos fijos y se hizo análisis de sensibilidad a través del uso del método de efectos aleatorios con resultados semejantes al de efectos fijos, lo que supone robustez del resultado. Los efectos adversos fueronleucopenia (37%), acné, alopecia e hiperglucemia. El pequeño número de estudios no permitió alcanzar suficiente poder para detectar sesgo de publicación. Conclusiones: los resultados sugieren que la terapia inmunosupresora con ciclofosfamida y esteroides es eficaz para disminuir el riesgo de mortalidad en individuos con intoxicación moderada a severa por paraquat, razón por la cual deberíarecomendarse su uso.

Objective: systematic review to update evidence about whether the combined use of cyclophosphamide and intravenous glucocorticoids in adults with moderate to severe paraquat poisoning compared to conventional treatment, decreases the 30- day mortality rate in randomized and quasi-randomized controlled trials. Methods: search in electronic databases, abstracts from scientific conferences, references in relevant articles and contact with experts. Randomized and quasi-randomized controlled trials on adult paraquat poisoning were included comparing this regimen with conventional treatment. Full text reviewed if they met inclusion criteria. Duplicate trials excluded. Two separateauthors extracted data and double tool entrance data from ReviewManager® 5 was used. Results: three randomized controlled trials identified (n=93) with acceptable methodology for meta-analysis. Intervention group mortality was 25% (12/47) vs. 67% (31/46) for control group and risk-ratio 0.35 (IC95%: 0.21-0.61). Cochran´s Q test p= 0.93 and I2 0% suggesting homogeneity. According to this, a fixed effects model was used. Sensitivity analysis performed with random-effect yielding similar results to fixed effects model suggesting robust results. Therapy adverse events were leukopenia with no infections (37%), acne, hair loss and hyperglycemia. Small number of studies, so the power to detect publication bias was not reached. Conclusions: results suggest immunosuppressive therapy is effective in decreasing mortality risk in adults with moderate to severe paraquat poisoning. Use of this therapy regimen is recommended.